Giuseppe Giannini
Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Roma La Sapienza (1987), ha conseguito la Specializzazione in Allergologia presso la stessa Università (1990) e quella in Oncologia presso l’Università degli Studi dell’Aquila (1997). Ha trascorso due lunghi periodi di formazione e lavoro all’estero: presso lo European Molecular Biology Laboratory (EMBL) di Heidelberg, Germania (1990-93) e presso il National Cancer Institute di Bethesda, Maryland, USA (1996-97). Rientrato in Italia, ha iniziato la sua carriera universitaria presso La Sapienza, dove è professore ordinario di Patologia Generale dal 2011.
Attualmente dirige il laboratorio di Genetica Molecolare del Cancro del Dip. di Medicina Molecolare in Sapienza e la UP di Diagnostica Molecolare Avanzata in Oncologia del Policlinico Umberto I.
“MYCN è un protoncogene deregolato in molti tumori dell’età pediatrica (come i neuroblastomi) e dell’adulto (come quelli prostatici) che conferisce aggressività e farmacoresistenza, rendendo le neoplasie che lo esprimo molto difficili da curare. Questa condizione è fortemente connessa alla capacità dei tumori dipendenti da MYCN di rendersi invisibili al sistema immunitario, indicata dalla scarsa infiltrazione da parte di cellule immuno-infiammatorie e dalla incapacità di produrre chemochine ed efficaci risposte agli interferoni. Il cosiddetto “fenotipo freddo” dei tumori dipendenti da MYCN rende peraltro queste neoplasie difficilmente responsive anche alle comuni terapie con gli inibitori dei checkpoint immunitari.
Nostri lavori recenti indicano che il trattamento di modelli preclinici di neoplasie dipendenti da MYCN subiscono un elevato livello di danni del DNA se trattati con una combinazione di farmaci inibitori di PARP e CHK1, molecole implicate nel controllo dello stress replicativo. In accordo con la letteratura, questi farmaci, rilasciando frammenti di DNA nel citosol, dovrebbero anche indurre attivazione di risposte da interferoni di tipo I e conseguente stato infiammatorio, attraverso l’attivazione della pathway di STING. Inaspettatamente, tuttavia, questo non avviene. I nostri studi attuali sono indirizzati a comprendere i meccanismi che reprimono la pathway di STING e le risposte infiammatorie a farmaci che inducono danni al DNA nell’ipotesi che il ripristino di queste funzioni possa rendere “caldi”, e cioè riconoscibili ed aggredibili dal sistema immunitario, i tumori dipendenti da MYCN.”
Restoring an Inflamed and Therapy-Responsive Phenotype in Immune-cold MYCN-Driven Tumors
MYCN deregulation is a cancer driver in neuronal and non-neuronal neoplasia of childhood and adulthood. MYCN-driven tumors are often aggressive and refractory to common and even multimodal therapies. Direct MYCN targeting is effective in preclinical models, but not yet achievable in patients. Most importantly, the mechanisms of MYCN-induced therapy resistance are largely not understood.
A flow of scientific reports suggests that enduring anticancer effects (as opposed to short-lived mass destruction followed by cancer progression) are only achieved when (re)activation of immune responses is obtained, independent of whether the therapeutic approach is chemo/radio therapy, target therapy or immune checkpoint blockade. Unfortunately, MYCN-driven tumors are mostly characterized by a ‘cold’ phenotype, that is lack of tumor infiltrating leukocytes, low type-I interferon transcriptomics and reduced chemokine expression. In these settings, reactivation of immune responses might not be an easy task. Consistently, initial reports on the outcome of immune checkpoint blockade therapy were rather discouraging.
By causing replication stress, PARP inhibitors ignite the cytosolic DNA sensing (STING) pathway and promote innate immune responses, as part of their anticancer activity. Although PARP inhibitors increase replication stress in MYCN-driven tumors, they appeared unable to activate the STING pathway. Rather, our data support the hypothesis that MYCN-driven tumors enforce repression of STING activity to escape its cell-intrinsic and/or immune-mediated tumor suppressive effects, which would be otherwise activated by MYCN-dependent replication stress.
By exploiting in vitro and in vivo MYCN-driven preclinical models, this grant proposal is meant to: a) provide significant proofs of principle for this hypothesis, by addressing the consequences of STING reactivation in MYCN-driven models; b) elucidate the epigenetic and non-epigenetic mechanisms of STING pathway repression by MYCN; c) provide evidence that restoring the STING pathway may convert cold MYCN-driven tumors into inflamed and therapy-responsive tumors.
We believe our investigations on the causes of the cold immune phenotype of MYCN-driven tumors will provide a substantial explanation for current therapeutic failures and new avenues for the cure of these tumors.
