Uno studio guidato dalla Sapienza Università di Roma, in collaborazione con l’Institut Curie e l’Istituto Pasteur Italia – Fondazione Cenci Bolognetti, ha identificato un ruolo completamente nuovo della proteina AMBRA1 nel medulloblastoma, il tumore cerebrale maligno più frequente in età pediatrica. I risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Developmental Cell.

AMBRA1 è tradizionalmente nota per la sua funzione nella regolazione dell’autofagia ed è stata più recentemente descritta come soppressore tumorale attraverso il controllo della stabilità di proteine del ciclo cellulare. In questo studio, i ricercatori dimostrano invece, in modo inatteso, che AMBRA1 può svolgere un ruolo pro-tumorale.

Il lavoro, coordinato da Lucia Di Marcotullio e Paola Infante del Dipartimento di Medicina Molecolare della Sapienza, evidenzia come nel medulloblastoma del sottogruppo Sonic Hedgehog (SHH) elevati livelli della proteina AMBRA1 identifichino i pazienti con prognosi più sfavorevole. Questo risultato deriva dall’integrazione di dati clinici provenienti da una delle più ampie coorti internazionali di medulloblastoma, sviluppata nell’ambito di uno studio pubblicato a inizio anno su Cancer Cell e guidato da Olivier Ayrault, con Irene Basili come co-prima autrice.

A livello molecolare, AMBRA1 promuove la crescita tumorale stabilizzando la proteina GLI1, attivatore finale della via SHH, attraverso un meccanismo inedito.

Lo studio ha inoltre dimostrato che la perdita del gene oncosoppressore REN/KCTD11 — identificato da Lucia Di Marcotullio insieme al team guidato da Alberto Gulino, scienziato di fama internazionale e figura di riferimento nella ricerca oncologica, oltre che guida scientifica imprescindibile nel suo percorso— è frequentemente riscontrata nel medulloblastoma del sottogruppo SHH. Questa alterazione determina l’accumulo della proteina AMBRA1 e contribuisce all’attivazione aberrante della via di segnalazione SHH.”

In modelli preclinici, sia murini, sia derivati da pazienti, l’inibizione di AMBRA1 blocca la crescita tumorale e potenzia l’efficacia degli inibitori della via di SHH già in uso clinico, aprendo la strada al disegno di nuove prospettive terapeutiche.

Nel complesso, lo studio mette in luce un aspetto fondamentale della biologia dei tumori: la funzione di una proteina può cambiare significativamente a seconda del contesto cellulare. I risultati sottolineano inoltre l’importanza di analizzare non solo i geni e l’RNA, ma anche ciò che accade dopo, cioè i processi che regolano la stabilità, e quindi, la quantità delle proteine. In questo caso, è proprio l’accumulo di AMBRA1 a livello proteico, non prevedibile dalla sola analisi dell’RNA, a rivelarne il ruolo nel favorire la crescita tumorale.

“I nostri risultati – commenta Lucia Di Marcotullio – evidenziano un ruolo inatteso di AMBRA1 nel controllo della via di SHH e identificano un nuovo bersaglio terapeutico per il medulloblastoma. Ancora più importante, mostrano come i meccanismi che regolano la stabilità delle proteine possano cambiare profondamente il comportamento delle cellule tumorali: è a questo livello, oltre che sul DNA e sull’RNA, che si gioca una parte cruciale della malattia e delle sue possibili cure.”

Il lavoro rappresenta un importante esempio di collaborazione internazionale. Prima autrice dello studio è Irene Basili, che ha svolto il dottorato presso il laboratorio di Lucia Di Marcotullio alla Sapienza ed è attualmente ricercatrice post-doc presso l’Institut Curie nel laboratorio di Olivier Ayrault, co-autore dello studio e membro del collegio dei Professori del Dottorato in Medicina Molecolare della Sapienza.

La ricerca è stata sostenuta dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), PRINPNRR 2022 e PNRR. Irene Basili ha inoltre beneficiato di una fellowship per l’estero dell’Istituto Pasteur Italia – Fondazione Cenci Bolognetti.

Riferimenti

Irene Basili et al. AMBRA1 enhances Sonic Hedgehog signaling during cerebellar development and in medulloblastoma. Dev Cell. 2026 doi: 10.1016/j.devcel.2026.03.008.

Info: Lucia Di Marcotullio – Dipartimento di Medicina Molecolare – lucia.dimarcotullio@uniroma1.it

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